1．早产儿胃肠道功能不成熟：早产儿胃酸分泌少，胃肠动力差，蛋白酶活性低，消化道粘膜通透性高，消化吸收和局部免疫反应低下，因此，在感染、肠壁缺血缺氧、不适当的肠道喂养等致病因素作用下易导致肠道损伤引发新生儿坏死性小肠结肠炎。
2．感染：败血症或肠道感染时，细菌及其毒素可直接损伤粘膜或间接通过增加炎症介质如血小板活化因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子等的释放，引起肠粘膜损伤；另外，肠道内细菌的过度繁殖造成的肠胀气也可加重肠损伤。较常见的细菌有大肠杆菌、梭状芽胞杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、克雷白杆菌、产气荚膜杆菌等。病毒和真菌也可引起本病。
3．肠粘膜缺氧缺血：机体缺氧时血液重新分配，以保证心、脑等重要脏器的供应，此时肠系膜血管收缩、肠道血流可减少至正常的35％～50％，如缺血持续存在或缺血后再灌注发生，则可引起肠粘膜损伤。因此围生期窒息、严重心肺疾病、严重呼吸暂停、低体温、红细胞增多症、休克及脐动脉插管均可导致肠道损伤。
4．摄入高渗乳及高渗溶液：早产儿经口、经胃或经肠摄入渗透压过高(>460mmol/L)的配方乳以及渗透压较高的药物如维生素E、茶碱、消炎痛等，大量液体由血管转入肠腔，影响肠血流灌注而损伤肠粘膜，高渗乳及高渗溶液也可直接损伤未成熟的肠粘膜。
